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Archive for the ‘孙培林’ Category

作者: 樊蓥, 孙培林,古旭明

原文发表处:侨报网 05/14/2022.

被《环球网》、《云南网》等转载(没有作者名)

https://m.huanqiu.com/article/483WtKV6LqG

https://m.yunnan.cn/system/2022/05/19/032091343.shtml

近期,国内围绕中医药治疗新冠肺炎,特别是其中代表产品连花清瘟展开的讨论不绝于耳。作为身处海外的中医人,我们亲眼目睹了海外新冠肺炎疫情的状况,也有使用中医药治疗新冠肺炎的临床经验,我们愿意从自身经历分享中医对新冠肺炎的认知以及自己的看法。

1、连花清瘟在海外被认定为假药?

连花清瘟是2002-2003年非典型肺炎(SARS)流行期间研发的一款中成药,2004年5月,连花清瘟胶囊经中国国家食品药品监督管理局批准上市。用于治疗流行性感冒,主要针对中医辨证分型里面的“热毒袭肺证”患者。2020年4月,中国国家药品监督管理局批准连花清瘟在原适应症基础上增加“新型冠状病毒肺炎轻型、普通型”适应症;“用法用量”项则增加了“新型冠状病毒肺炎轻型、普通型疗程7~10天”。无疑,连花清瘟是经过正规审评审批程序上市的真药。

新冠肺炎疫情肆虐期间,连花清瘟先后被列入中国《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》(试行第四—九版)及湖北、北京、上海等20个省(市)卫健委、国家中医药管理局新冠肺炎诊疗方案,适用于轻型和普通型患者,其临床效果受到广泛认可,在抗击新冠肺炎的过程中做出了历史性贡献。中国国家卫生健康委员会2022年3月18日(最新版)发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第九版)》中,明确地将连花清瘟胶囊(颗粒)继续列为中医治疗医学观察期和临床治疗期(确诊病例)轻型、普通型推荐用药。

连花清瘟胶囊已在全球包括巴西、菲律宾、肯尼亚、科威特等近30个国家和地区获得注册批文和进口许可,它在有的国家和地区的是按药物包括中药或植物药注册,而在另外一些国家或地区是以食品补充剂类别登记。

连花清瘟还在科威特、蒙古、老挝获批新冠肺炎适应症;在乌兹别克斯坦,连花清瘟入选了该国卫生部发布的抗疫药品白名单;在泰国、柬埔寨,连花清瘟获准进入新冠肺炎定点医院,用于治疗当地患者;2021年7月,连花清瘟还入选了柬埔寨卫生部发布的新冠肺炎轻症患者居家治疗方案,这也是中国药品首次进入海外国家的新冠肺炎治疗方案。

对于有些新闻说连花清瘟在某某国家或地区被当做假药或者因为含有违禁成分被当地海关扣押,是因为每个国家和地区都拥有自己独立的药品法规,对药物成分的规定也各有差别。在还没有获得注册批准的国家来说,连花清瘟确实不能被称作药物。但绝对不能因此就断定连花清瘟是假药,对此,电影《我不是药神》已经生动演绎了这种情况。

2、连花清瘟含有FDA的禁药吗?

所谓的连花清瘟含有FDA的禁药,是指连花清瘟的药味组成中有“麻黄”。

在中国和日本等国,中药(在日本称为汉方药)经过药物管理当局批准成为处方药或非处方药。麻黄是一味广泛使用并且十分重要的中药(汉方药),用于配制中成药和日常汤药饮片处方。即使从《伤寒论》麻杏石甘汤开始计算,麻黄也已经有了两千多年的应用历史。

但是,各国有各自的医药文化传统,对于中药的认识、管理中药的法律不一样。一些西方国家有关于麻黄的禁令,因为麻黄及其成分或成分的变构体曾被滥用于减肥和提高运动成绩,而且是制作冰毒的原料之一。美国FDA关于麻黄的法令特别指出,这个麻黄禁令不针对中医,中医在从事医疗活动时允许使用麻黄。

之前网上有视频传播连花清瘟含有违禁成分被澳大利亚海关扣押,是因为连花清瘟所含的麻黄和苦杏仁被澳大利亚列入《标准统一药物及毒物列表》。据我们所知,新西兰及欧盟一些国家对麻黄及其成分或成分变构体也有类似的管理要求,但其中一些国家和地区在实际执行过程中对于中医使用小剂量麻黄的管理还是比较宽松的,在药店配药时可以买到麻黄。

需要强调的是,麻黄、苦杏仁等作为中药正常使用时不会对身体产生不利影响,不好的不是这些中药本身。

顾客在莫桑比克首都马普托的药店内咨询连花清瘟胶囊。(图片来源:当地华人王哲坤拍摄)

3、连花清瘟有没有预防病毒感染的作用?

连花清瘟对新冠肺炎具有确切的治疗作用,而且安全性良好。中国国家卫生健康委员会2022年3月18日(最新版)发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第九版)》中,明确地将连花清瘟胶囊(颗粒)继续列为中医治疗新冠肺炎医学观察期推荐用药,还将其列为临床治疗期(确诊病例)轻型和普通型新冠肺炎推荐用药,包括湿热蕴肺证、疫毒夹燥证。

2021年,河北医科大学附属第二医院主持开展使用连花清瘟对1976例新冠肺炎密切接触者(密接人群)进行前瞻性、开放标签、常规治疗对照试验。研究结果证实:连花清瘟干预组核酸阳性率0.27%,显著低于对照组的1.14%阳性率(具有统计学意义),与对照组相比,连花清瘟可降低核酸阳性率达76%,同时安全性良好。我们认为,连花清瘟有一定的预防(阻断)新冠肺炎密接人群感染新冠病毒后发病的作用。这种对特定人群的预防作用不应该被混淆成勤洗手、多通风、戴口罩这样的一般意义上的预防,连花清瘟不应该被质疑“不是新冠预防药”。我们期待随着时间的推移这方面的科研工作将会更多地开展,以冀获得更详实的数据。

4、连花清瘟在中医方面如何解读?

中国国家药品监督管理局中药成药的注册分为四类:中药创新药、中药改良型新药、古代经典名方中药复方制剂、同名同方药等,前三类属于中药新药。连花清瘟属于中药创新药,主要用于治疗流行性感冒热毒袭肺证和新型冠状病毒肺炎的轻型、普通型。

该中成药从中医历史上三个经典的治疗肺系疫病初、中期的方剂和有效药物化裁而来。它们是银翘散(吴鞠通《温病条辨》)、麻杏石甘汤(张仲景《伤寒论》)和大黄(吴又可《温疫论》)。连花清瘟的具体成分包含连翘、金银花、炙麻黄、炒苦杏仁、石膏、板蓝根、棉马贯众、鱼腥草、广藿香、大黄、红景天、薄荷脑和甘草。

连花清瘟中选取银翘散的三味主药是金银花、连翘、薄荷,具有清热、解毒、解表、透邪的作用;选用薄荷的提取物薄荷脑,相对来说辛散作用较原药材薄荷会更强一点,服用连花清瘟时的清凉感即来自此药。麻杏石甘汤组方是麻黄、杏仁、石膏、甘草,其中麻黄具有宣肺解表、止咳、定喘的作用;杏仁也有止咳、化痰、宣肺的作用,可以帮助麻黄发散在表的邪气,减轻肌肉疼痛等症状,最关键的是可以预防和治疗新冠肺炎中出现的各种呼吸道症状。这两味中药是历代中医治疗呼吸道疾病最重要的药物,毫不夸张地说在缺乏这两味中药的情况下,中医的疗效会大打折扣。石膏主要是用来清解内热,配合清热解毒、畅通肠腑的大黄(中医理论认为肺与大肠是表里关系),达到退热和清泄内热作用。明清时代肺系疫病流行期间,以上的几味中药在治疗这类疫病流行时发挥了极其重要的作用,特别是在控制肺部壅热方面功不可没。而板蓝根、贯众、鱼腥草主则要是清热凉血,解毒利咽的作用。还有一味红景天,它具有益气活血和通络平喘的作用。选用红景天,主要利用它来提高人体正气,正所谓“正气存内,邪不可干”。根据现代药理研究,它具有调节人体免疫功能和耐缺氧能力的作用。而藿香可以化湿和中、解表散邪,对于鼻塞流涕、腹部疼痛、腹泻便溏等有缓解作用,也可在一定程度上减少大黄引起的胃肠道不适,稍稍兼有藿香正气散的作用。这个处方构成合理,适应范围比传统方药银翘散、麻杏石甘汤等更为广泛、也适合更多的病人。

一般情况下,具有发热恶寒,肌肉痠痛,鼻塞流涕,咳嗽头痛,咽干咽痛等外感症状同时兼有内热的体征,比如舌质红,舌苔黄或者黄腻,甚至出现气喘的时候适合使用连花清瘟。综合而言,表证未尽,兼有肺部蕴热这一阶段是连花清瘟最为适合的证候,而且不宜长时间服用也不需要长时间服用,孕妇、哺乳期妇女、儿童和患有严重基础疾病的患者最好能在专业中医师的指导下选择使用。

诚然中医药自古以来就十分强调疾病表现的多样性和治疗上的个性化治疗(辨证施治),但也提倡专病专方和专病专药治疗疾病,如单方鲜青蒿或青蒿素治疗疟疾。但是,在疫情这个特殊时刻,在情况危急和中医师人手缺乏的状态下,在严厉管控和出行没有可能的情况下,与一些目前市面上出售的中成药相比较而言,我们认为连花清瘟是治疗新冠肺炎安全有效的中成药,可以极大地改善新冠肺炎早期和中期临床症状,并防止病情向重症恶化。而且,在治疗新冠肺炎(等病)的过程中已经作为非处方药物大范围地使用。最值得欣慰的是各级卫生和管理部门已经通过各种渠道,向患者或潜在患者免费发放这款中成药,帮助大家一旦出现发热、咳嗽、咽喉疼痛、胸闷等相关症状时,及时服用减轻症状,等待进一步观察治疗。因为连花清瘟有抑制新冠病毒的作用,所以在成为密切接触者或时空伴随者之后也可以预防性短疗程应用连花清瘟。

5、连花清瘟有副作用吗?

连花清瘟组方中寒凉药稍多,脾胃虚弱,年老体弱或同时还有其他基础病和正在服用其他药物的患者需要在专业医生指导下使用。多个公开发表的连花清瘟临床研究报告(包括新冠肺炎、流感等)明确地报告了它的不良反应,常见胃肠道不良反应包括恶心、呕吐、腹痛、腹泻、腹胀、反胃,等等。与其它许多抗病毒药物相比,连花清瘟的不良反应比较轻微,不良反应监管系统的数据显示,发生率大约为十万分之一,属于罕见级别。这些胃肠道的反应可能与所含大黄有关,少量大黄引起的大便稀溏本属于治疗目的,根据中医理论,肺与大肠相表里,畅通肠道有利于呼吸道特别是肺部炎症的改善,属于通腑泻肺,清肠安肺的作用。但对于某些脾胃虚弱的人来说,可能会引起不适。另外,石膏本身也是寒凉之品,降热作用明显,所以,脾胃虚寒者需要慎用。此外,皮疹、瘙痒、口干、头晕等也有可能出现,但是,极为罕见,一般发生见于对药物过敏的个别特殊情况。出现以上情况一般都是短暂服药效应,停服之后就会自行好转。很多情况下,连花清瘟可能与一些抗病毒化学药(简称化药)联合应用,而那些化药本身就有不良反应,比如服用利托那韦片等可能发生不同程度的胃肠道不适和肝功能损害。现有证据表明,连花清瘟和上述抗病毒化药联合使用时并不额外增加不良反应。

另外,大黄是药食通用的植物之一,在美国和澳大利亚等国家和地区,大黄(茎叶)Rhubarb也常用于制作甜品和日常菜蔬,属于常用食物之一。如使果服用连花清瘟后导致有胃肠道反应,可以配合使用姜茶、或配用藿香正气水(或胶囊、片、汤剂)等以缓解不适。

2021年9月,柬埔寨卫生部长蒙文兴向暹粒省疫情高风险区域居民发放连花清瘟胶囊。(图片来源:柬埔寨Fresh News)

6、为什么中国政府会大规模发放针对新冠肺炎的中成药治疗药?

中国政府在上海疫情期间大规模发放了连花清瘟、金花清感、藿香正气等多种中成药或汤药,用于民众及早(第一时间)防治新冠肺炎。这些中成药都是安全、有效的防疫中药物,而且副作用少。在疫情严重导致封城、人们居家禁足、就医不便的特殊时期,也不失为一种有效的提前干预措施。

即便是对审核新药最为严格的美国政府也有类似做法,简化了新冠肺炎的诊治程序,一旦民众自己在家测出新冠病毒阳性、以及发觉自己患有新冠肺炎的轻症,可以联系当地药房,取得治疗新冠的药物帕克斯洛维德(Paxlovid,即奈吗特韦/利托那韦片,中国最近也进口了这个药物),5天剂量。只有病情转重才去医院进一步治疗。值得强调的是,帕克斯洛维德需要在确诊感染且症状出现后5天内服药。据了解,帕克斯洛维德在中国属于“附条件批准”,也就是说上市许可持有人必须继续开展相关研究工作,限期完成附条件的要求,及时提交后续研究结果。在欧、美疫情期间,特别是在两年前第一波疫情期间,政府既没有及时核酸检测,更没有任何预防和治疗的药物发放给民众。如果高烧,也是劝说回家自行服用退烧药,一旦出现危急状况才予收入住院。相比较来说,中国这样大规模免费发放连花清瘟,从中医角度而言具有非常积极的意义。

7、连花清瘟有没有被证明对新冠肺炎有效?

既往关于连花清瘟有多个回顾性临床总结和前瞻性研究,我们曾于2020年进行系统综述并荟萃分析了包括连花清瘟在内的七个中成药或中药复方治疗新冠肺炎前瞻性随机对照、开放标签的临床试验,证明这些中药的确对轻型或普通型新冠肺炎有效,特别是在改善肺炎的影像学改变方面(Fan AY,Gu S,Alemi SF,Research Group for Evidence-based Chinese Medicine.Chinese herbal medicine for COVID-19:Current evidence with systematic review and meta-analysis.J Integr Med.2020Sep;18(5):385-394.doi: 10.1016/j.joim.2020.07.008.Epub2020Jul31.)。

关于连花清瘟,钟南山院士、李兰娟院士、张伯礼院士等领衔的前瞻性、随机对照、开放标签(非双盲)临床试验发表于Phytomedicine.2021年5月号(Hu K,Guan WJ,Bi Y,Zhang W,Li L,Zhang B,Liu Q,Song Y,Li X,Duan Z,Zheng Q,Yang Z,Liang J,Han M,Ruan L,Wu C,Zhang Y,Jia ZH, Zhong NS.Efficacy and safety of Lianhuaqingwen capsules,a repurposed Chinese herb,in patients with coronavirus disease2019:A multicenter,prospective, randomized controlled trial.Phytomedicine.2021May;85:153242.doi: 10.1016/j.phymed.2020.153242.Epub2020May16.)。在西药常规治疗(抗病毒等化药)基础上分为连花清瘟和对照组(单用抗病毒等化药),各纳入病例142人,试验提示连花清瘟组病人的康复率显著高于对照组(91.5%vs.82.4%,p=0.022)。症状消失的中位时间短于对照组(中位数:7vs.10天,p0.05)。试验期间没有发现连花清瘟胶囊造成显著的不良反应。

目前有至少九篇关于连花清瘟胶囊治疗新冠肺炎专门的系统综述和荟萃分析(八篇为英文)发表。其中2021年的一篇是Zhuang J,Dai X,Wu Q,Cai H,Fu X,Zhang W,Chen B.A meta-analysis for Lianhua Qingwen on the treatment of Coronavirus disease2019 (COVID-19).Complement Ther Med.2021Aug;60:102754.doi: 10.1016/j.ctim.2021.102754.Epub2021Jun19.。该文涵盖了七个连花清瘟的临床试验(都是在抗病毒等化药基础上)、经过筛选三个试验报告纳入了研究。与对照组(抗病毒等化药)比,连花清瘟胶囊能显著降低转重症及转危重症率[RR=0.38,95%CI(0.17,0.85),或者说连花清瘟减少了重症及危重症发生率62%,P0.05]。文章认为连花清瘟对新冠肺炎有治疗意义。

另一篇发表于2022年(Wang DC,Yu M,Xie WX,Huang LY,Wei J,Lei YH.Meta-analysis on the effect of combining Lianhua Qingwen with Western medicine to treat coronavirus disease2019.J Integr Med.2022Jan;20(1):26-33.doi:10.1016/j.joim.2021.10.005.Epub2021 Nov2.),纳入了六个关于连花清瘟的临床试验,包括了856位新冠肺炎病人。该荟萃分析提示连花清瘟结合常规西药(抗病毒化药)比单纯常规西药(抗病毒化药)退热率高(OR=3.43,95%CI[1.78,6.59],P=0.0002),止咳率高(OR=3.39,95%CI[1.85, 6.23],P8、与美国FDA紧急授权使用的新药帕克斯洛维德(Paxlovid)和Molnupiravir等相比,连花清瘟胶囊有什么异同?

严格地说,调整病人病理反应状态的中成药连花清瘟和抗病毒化药治疗的楔入点不同,治疗上具有互补性,直接比较疗效不是特别合适。但我们还是提出来,大致谈一谈。

辉瑞公司的帕克斯洛维德(Paxlovid,奈吗特韦/利托那韦片)和默克公司Molnupiravir都是抑制新冠病毒的化学药物,但不是该病毒的杀灭药物。在法律上,这些药都不是FDA正式批准的药物,而是因为疫情紧急的情况下,FDA于2021年12月紧急授权使用。这两个药物目前正式发表的研究论文不多。从制药公司新闻发布等渠道,我们知道他们都进行了随机、双盲、安慰剂对照的临床试验,样本量比较大。连花清瘟胶囊,治疗着重于新冠肺炎患者身体的病理状态,同时连花清瘟本身也有抑制新冠病毒的作用,可以减轻被感染细胞的损伤程度,是中国药品监督管理局于2020年根据临床试验结果紧急批准增加新冠肺炎(治疗轻型、普通型)适应症的中成药。这些治疗新冠肺炎的中、西药物,都有一定疗效,但似乎都未能达到特效药的要求。

一篇荟萃综述(Wen W,Chen C,Tang J,Wang C,Zhou M,Cheng Y,Zhou X,Wu Q, Zhang X,Feng Z,Wang M,Mao Q.Efficacy and safety of three new oral antiviral treatment(molnupiravir,fluvoxamine and Paxlovid)for COVID-19:a meta-analysis.Ann Med. 2022Dec;54(1):516-523.doi:10.1080/07853890.2022.2034936.)分析了三个治疗新冠的新药molnupiravir,fluvoxamine和帕克斯洛维德,纳入了8个临床试验,药物组涵盖了2440名新冠肺炎患者,有54人住院或病死(2.21%),对照组有2348名新冠肺炎患者,住院或病死有118人(5.03%),治疗组与对照组住院或死亡方面的总优势比(odds ratio,OR)为0.33(95%confidence interval[CI],0.22-0.49),提示这3个口服抗病毒药物治疗新冠肺炎有效、降低住院或病死大约67%。而且没有显著的副作用。

关于帕克斯洛维德,一篇发表在英国医学杂志上的短讯(Mahase E.Covid-19:Pfizer’s paxlovid is89%effective in patients at risk of serious illness,company reports.BMJ.2021;375:n2713.doi: 10.1136/bmj.n2713.)报告了一个RCT的中期研究的摘录,按照治疗组和安慰剂组1:1随机分配,每12小时口服一次药物,对于发病3天内开始使用帕克斯洛维德的病人,在观察28天时,339名病人有3例(0.8%)住院(没有死亡病例),而安慰剂对照组385名病人中有27人(7%)住院(含7人病死),统计学差异显著(p

受围封影响的香港居民获派政府发放的连花清瘟胶囊(图片:香港特别行政区政府新闻处)

9、关于连花清瘟的随机对照临床试验,有什么评论?

随机对照研究(randomized controlled trial,RCT)是最常用的前瞻性临床研究,也是证据级别最高的循证研究,属于循证医学中Ⅰ级证据,通常被认为是临床疗效评价的“金标准”。

对于随机对照研究而言,需要遵循随机、对照、盲法、重复、伦理的原则,至于具体采用何种研究方法需要根据实际情况进行判断。随机是指随机分组;对照一般有安慰剂对照、阳性药对照;重复是指在相同试验条件下进行多次研究、确保研究结果的重现性,一般通过样本量来实现。伦理是指研究方案需要符合伦理道德。盲法主要目的是避免研究者或受试者的测量性偏倚和主观偏见,可以分为单盲、双盲、三盲,这三种方法都具有同等的证据级别,都属于Ⅰ级证据。

所以连花清瘟治疗新冠肺炎的随机对照多中心临床研究的证据强度是没有问题的。我们认为,在当时的情况下,专家对新冠肺炎的致病情况并不了解,没有所谓的阳性对照药,使用双盲或采用没有治疗效果的安慰剂作为对照都是对病人的不负责任,因为双盲意味着医生不了解患者的用药情况,不能第一时间判断病人的情况并给予恰当及时的处理。而研究的评价指标是客观的,如转重症率、肺部CT影像学改变、发热温度、核酸阳性率等都不受主观因素的影响,不会对研究结果造成干扰。同时,研究是由第三方开展的,统计分析也是由第三方单位执行的,这并不会影响研究结果的客观性。

特别需要指出的是中医治疗疾病的理论是一套基于数千年以来的临床经验总结和智慧,在以数理、化学等角度以及以某些现行西药研究方法学研究和判断中药疗效时,应充分考虑中药的特点和作用模式。一般而言,西药通常是单体化药、单靶点,比如针对某个受体或微观结构,常采用对抗模式;而中药通常是多成分,多靶点、并针对人体的病理反应状态或体质,多采用调节模式。就目前的科学研究水平而言,还没有达到可以完全证实中医药治疗疾病内在机理的程度。总而言之,连花清瘟在治疗轻型或普通型新冠肺炎具有一定的临床和科研证据支持,期望大样本、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验能够顺利实施,以进一步证实连花清瘟的临床效力和安全性,为中医药走向世界,造福更多民众提供更为坚实的循证医学证据。

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